35岁女性“不孕率”陡升！妇产科专家谈高龄生育困境

站在35岁的“高龄生育门槛”，卵巢衰老使你害怕了么？

卵巢好比女性的生殖银行，卵巢中的卵泡是一个女性一生中的财富储备。它并不是取之不尽用之不竭的源泉。相反，随着女性衰老，卵泡池水的枯竭让生殖医生“巧妇难为无米之炊”，而生殖调节的中枢之泉也将面临衰竭的困境。

复旦大学附属妇产科医院张炜教授在复旦大学附属妇产科医院、上海集爱遗传与不育诊疗中心主办的“生殖医学新进展学习班暨第六届集爱中美生殖医学高层坛”现场，与大家分享了“女性生殖衰老与高龄生育”的课题。以下是整理的主要内容：

一个残酷的生育事实：35岁后生育力急速下降

科学研究表明随着年龄增长，女性生殖能力逐渐下降。35岁为女性“高龄”的分水岭，35岁以后不仅不孕率随着年龄陡然增长，流产率也随之上升。

有研究数据显示，40岁以后生育力急剧下降，而45岁以后，自然流产率超过50%。同时高龄女性即使通过生殖辅助技术助孕，活产率通常低于15%。

目前，很多女性对生育仍然存在误区，以为年轻就可以等待，有排卵就可以生育。殊不知，女性的生育能力个体差异很大，卵细胞的衰老与人的生理年龄不相符，一些女性35岁时可能就已经没有生殖能力了。

高龄不仅使生育率降低也增大妊娠结局的风险。张炜教授强调：尽管人类辅助生殖技术可以帮部分怀不上孩子的夫妻如愿地生下宝宝，但其子代染色体异常的可能非常大。特别是40岁后，子代染色体异常可能性超过1/100，也就是说一百个妈妈里面就有一个可能生下染色体异常疾病的胎儿，例如唐氏综合症。

想要孩子的女性最好在25～29岁的最佳生育期完成怀孕的重任。

卵巢衰老是生殖能力衰退的幕后“杀手”

张教授认为：“生殖衰老关系与子宫的功能有一定影响，但激素替代治疗可一定程度逆转子宫衰老，与生殖衰老更为密切的是卵巢。”与生殖衰老关系更为密切的是卵巢。卵巢像女性的生殖银行，卵泡池的财富储备可分为两部分：原态池(静止始基卵泡池)与动态池(生长卵泡池)。这好比于银行中的存款与手头上流通的现金，原态池内的始基卵泡激活并成为生长卵泡进入动态池，而月经周期只有一个卵泡能被优势化选择后排出。

从出生开始，始基卵泡大约有100-200万个，它作为卵泡储备的唯一形式，每天都在自然衰退而消亡。35岁以后，卵巢的储备能力下降，劣质的卵泡数量也递增。40岁后卵泡加速闭锁，出现“折棍”现象，如同下山路突然出现一个急降的陡坡。

那么是什么机理调控着生殖能力呢？下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）通过经典的反馈通路调控着女性生殖衰老进程。

目前学术界主要有两个理论阐释这一原理，且一致认为FSH升高促进卵巢的卵泡加速闭锁。

■ 卵巢理论：

卵巢假说认为卵巢控制着女性生殖功能的衰老过程，当卵巢中的窦前卵泡数减少到一定数量时，inhibinB、E2水平下降，从而导致FSH升高，进一步导致卵泡的加速闭锁。

■ 神经内分泌理论：

生殖内分泌领域对神经“Kisspeptin和KND”的发现，揭秘了GnRH神经元的性激素反馈通路中缺少性激素受体之谜题。研究认为Kisspeptin和KND调控GnRH的脉冲频率，当女性年龄增大，GnRH神经元功能减退是引起FSH升高的原因，从而导致卵巢功能衰退。

高龄生育前必做的功课：生育力评估

女性生育力是指女性能够产生卵母细胞、受精并孕育胎儿的能力，受年龄、病理、环境、社会等因素的影响。年龄结合卵巢储备检查是综合评估卵巢储备功能较好的方法。

张教授建议：女性大于35岁，备孕半年不孕或更短时间尝试妊娠失败者应进行积极评估和治疗。年龄大于40岁的患者，应立即进行积极评估和治疗。

卵巢储备评估主要决定于年龄，激素水平，窦卵泡数（AFC）和卵巢刺激实验(CCCT）。阴道超声下窦卵泡计数(AFC)和卵巢体积测量是评估卵巢储备功能最直接的检测手段。B超确定的窦卵泡数与年龄呈负相关,早卵泡期评价准确性更高,目前以AFC<5个作为预示卵巢储备降低的标准。

血清学检测基础卵泡刺激素(FSH)水平( 相隔至少1个月，检测两次 )也能反映卵巢功能。FSH>10～15U／L，提示卵巢功能减退。值得注意的是，FSH在卵巢储备功能降低的早期仍在正常范围，且单用基础FSH对妊娠结局的预测敏感性较低，可合并其他指标综合评估卵巢功能。

而在临床应用中，血清抗苗勒氏管激素(AMH)的水平反映动态池的“库存”，它是直接反映卵巢储备的价值标志。AMH是小窦状卵泡颗粒细胞分泌的糖蛋白激素，可以间接反映窦卵泡池内的卵泡数量。大量研究表明：与其他评估卵巢储备的内分泌指标相比，AMH被认为是目前IVF周期中预测卵巢反应性较有效的指标。

IVF-ET是女性高龄生育的神助攻

张教授提示“对有生育要求的高龄女性，应充分做好孕前的各项筛查，同时也应重视遗传咨询，如扩展型携带者筛查（ECS）能检测出隐形遗传病携带者。”高龄助孕的方法主要有促排卵指导同房或宫腔内人工授精(IUI) ，体外受精－胚胎移（IVF-ET），微刺激取卵，赠卵IVF。而对于卵巢功能减退的患者，应选择个体化的促排卵方案以获得足够数量的卵子。

目前值得尝试的方案有：拮抗剂方案、微刺激方案、自然周期、黄体期促排卵等。近年研究发现，黄体期微刺激促排卵较卵泡期有更多的获卵数、可移植胚胎数及更高的临床妊娠率和活产率，可能是因为黄体期的高孕酮水平可抑制LH峰引起的卵子早排，也可能与高雌激素水平增加了颗粒细胞FSH受体的数目和敏感性有关，该方案可能成为高龄卵巢储备功能低下患者新的有效的促排手段。另外，某些研究认为补充生长激素、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA) 、褪黑素，辅酶Q10等也能增加获卵数，但目前仍然存在一定争议。

张教授说“IVF是成熟有效的方法，高龄女性应将IVF作为首选的助孕手段。”

参考文献

1.J Assist Reprod Genet. 2013 May; 30(5): 667–671.

2.Ovarian Aging: Mechanisms and Clinical Consequences.Endocr Rev. 2009;30(5):465-493.

3.Bassiouny YA，Dakhly DM，Bayoumi YA，et a1．Does the addition of growth horm one to the in vitro fertilization／intracytoplasmic sperm injection antagonist protocol improve outcomes in poor responders?A randomized controlled trial[J]．Fertil Steril，2016，105(3)：697—702．

4.Lee RK，Wu FS，Lin MH，et a1．The predictability of serum an ti--Mtfllerian level in IVF／ICSI outcomes for patients of advanced reproductive age[J]．Reprod Biol Endocrinol，2011，9：115． doi：10．1186／1477-7827-9—115．

5.鹿群，沈浣，王丛，等．脱氢表雄酮对卵巢反应不患者体外受精一胚胎移植的影响[J]．山东大学学报(医学版)，2013，5(12)：84—92．

本文首发：医学界妇产科频道

本文作者：郭玥

文章审校：上海集爱

责任编辑：郭玥